A post hoc analysis of Projected Retained Ability Scores (PRAS) for the longitudinal assessment of cognitive functioning in patients with neuronopathic mucopolysaccharidosis II receiving intrathecal idursulfase-IT.

BACKGROUND: Norm-based scores used to assess cognitive ability have clinical value when describing functioning of patients with neuronopathic disorders compared with unaffected, same-age peers. However, they have limitations when used to assess change in cognitive ability between two timepoints, especially in children with severe cognitive decline. Calculation of Projected Retained Ability Scores (PRAS) is a novel method developed to characterize absolute change in norm-based ability test scores. In this analysis, PRAS were calculated post hoc for children with mucopolysaccharidosis II (MPS II; Hunter syndrome) and early cognitive impairment in a 52-week phase 2/3 randomized controlled trial (RCT) and its extension study of intrathecal idursulfase (idursulfase-IT). Patients completing the first year of the extension after receiving idursulfase-IT in the RCT and extension (n = 32 of 34 enrolled) or the extension only (n = 15 of 15 enrolled) were categorized according to changes in Differential Ability Scales, Second Edition, General Conceptual Ability (DAS-II GCA) scores and PRAS at 1 and 2 years. Analyses were conducted in the overall population and a subpopulation aged < 6 years at baseline (idursulfase-IT in the RCT and extension [n = 27] and extension only [n = 12]). RESULTS: PRAS methodology differentiated patients with decreases in DAS-II GCA scores into three separate categories reflecting below-average cognitive growth rates, plateauing cognitive development, and deteriorating cognitive functioning. After 1 year in the RCT, 72.4% of patients who initiated idursulfase-IT had above-average or average cognitive growth rates in DAS-II GCA scores compared with 53.3% of those who did not receive idursulfase-IT; 6.9% versus 20.0% experienced deteriorating cognitive functioning. Similar results were seen in children aged < 6 years: 76% (idursulfase-IT group) versus 50% (no idursulfase-IT) had above-average or average cognitive growth rates in DAS-II GCA scores; 4% versus 17% had deteriorating cognitive functioning. The difference in the distributions of cognitive categories at 1 year in children aged < 6 years was significant (p = 0.048). At 2 years, the proportions of patients in different cognitive categories were more similar between treatment groups. CONCLUSIONS: PRAS methodology may help to differentiate changes in cognitive development in MPS II, and therefore may represent a valuable addition to existing approaches for interpreting changes in cognitive scores over time. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT02055118 (registration date: 4 February 2014) and NCT02412787 (registration date: 9 April 2015).

Innovative mechanisms of pre-marketing authorization access for rare diseases in Brazil: a case study of pabinafusp-alfa for mucopolysaccharidosis type II / Mecanismos inovadores de acesso pré-comercialização a tecnologias para doenças raras no Brasil: um estudo de caso de alfapabinafuspe para mucopolissacaridose tipo II

Patients with rare diseases frequently face unmet medical needs due to the high costs, lengthy development times, and slow approval processes for new treatments. This case study discusses innovative access alternatives for rare diseases in Brazil, focusing on early access to pabinafusp-alfa for mucopolysaccharidosis type II (MPS-II), a rare genetic lysosomal storage disease characterized by a deficiency of the enzyme iduronate-2-sulfatase. From September 2018 to March 2023, 20 Brazilian MPS-II patients received pabinafusp-alfa through a clinical research protocol. This enzyme replacement therapy (ERT) crosses the blood-brain barrier to address central nervous system manifestations unmet by existing treatments. Patients' participation in the clinical study resulted in an estimated BRL 65 million in cost savings for the public healthcare system compared to conventional ERT with idursulfase-alfa and potentially better clinical outcomes. The case study underscores the importance of innovative mechanisms in addressing patients' medical needs. Early access alternatives include: a) clinical study access, with execution/development aligned with healthcare managers and linked to future access strategies; b) regulatory-level risk-sharing, considering effectiveness uncertainties and the possibility of market withdrawal and/or reimbursement in case of negative results; and c) drug pre-delivery, with payment contingent on positive phase III clinical study outcomes. Although public-private partnerships in clinical research are underused, they could benefit all stakeholders by accelerating drug development, facilitating early patient access to innovative medicines, and generating healthcare system savings, particularly for rare diseases.

Pacientes com doenças raras frequentemente enfrentam necessidades médicas não atendidas devido aos altos custos, longos tempos de desenvolvimento e processos de aprovação lentos para novos tratamentos. Este estudo de caso discute alternativas inovadoras de acesso para doenças raras no Brasil, com foco no acesso precoce ao alfapabinafuspe para mucopolissacaridose tipo II (MPS-II), uma doença lisossômica de armazenamento genético rara, caracterizada por uma deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase. De setembro de 2018 a março de 2023, 20 pacientes brasileiros com MPS-II receberam alfapabinafuspe por meio de pesquisa clínica. Essa terapia de reposição enzimática (TRE) atravessa a barreira hematoencefálica para tratar manifestações do sistema nervoso central não atendidas pelos tratamentos existentes. A participação dos pacientes no estudo clínico resultou em uma economia estimada de 65 milhões de reais para o sistema público de saúde, em comparação com a TRE convencional com idursulfase alfa, além de potencialmente melhores resultados clínicos. O estudo de caso destaca a importância de mecanismos inovadores no atendimento das necessidades médicas dos pacientes. As alternativas de acesso precoce incluem: a) acesso por meio de estudos clínicos, com execução/desenvolvimento alinhada aos gestores de saúde e vinculada a estratégias futuras de acesso; b) compartilhamento de risco em nível regulatório, considerando as incertezas de eficácia e a possibilidade de retirada do mercado e reembolso em caso de resultados negativos; e c) pré-entrega do medicamento, com pagamento condicionado aos resultados positivos do estudo clínico de fase III. Embora as parcerias público-privadas em pesquisa clínica sejam subutilizadas, elas poderiam beneficiar todas as partes interessadas ao acelerar o desenvolvimento de medicamentos, facilitar o acesso precoce dos pacientes a medicamentos inovadores e gerar economias para o sistema de saúde, especialmente para doenças raras.

Analysis of cognitive ability and adaptive behavior assessment tools used in an observational study of patients with mucopolysaccharidosis II.

BACKGROUND: Mucopolysaccharidosis II (MPS II) is a rare lysosomal storage disease characterized by cognitive impairment in most patients. This post hoc analysis evaluated changes in cognitive function, adaptive behavior and functional outcomes in patients with neuronopathic MPS II over time. Fifty-five children with MPS II were enrolled in a 24-month observational study (NCT01822184). The Differential Ability Scales, second edition (DAS-II; early years battery for ages 2 years 6 months to 6 years 11 months, school age battery for ages 7 years to 17 years 11 months), Vineland Adaptive Behavior Scales, second edition (VABS-II) and the Hunter Syndrome-Functional Outcomes for Clinical Understanding Scale (HS-FOCUS) were performed at baseline and 3-month intervals over 2 years. A subgroup of 38 children with a DAS-II General Conceptual Ability (GCA) score of 55-85 (below average-very low abilities) at any time during the study were included in this analysis. RESULTS: Mean (standard deviation [SD]) early years DAS-II GCA score decreased from 73.4 (15.7, n = 22) at baseline to 62.7 (34.9, n = 6) at month 24. For the six patients with early years GCA assessments at baseline and month 24, mean (SD) GCA scores decreased from 72.3 (21.3) at baseline to 62.7 (34.9) at month 24. School age GCA scores were stable over 2 years: mean (SD) 72.4 (11.8, n = 10) at baseline; 74.3 (12.3, n = 8) at month 24. Mean (SD) VABS-II Adaptive Behavior Composite (ABC) scores were stable throughout the study (baseline, 81.8 [11.8, n = 36]; month 24, 81.0 [10.2, n = 13]). Some associations between items and domains of HS-FOCUS (p < 0.05) and DAS-II GCA and VABS-II ABC scores were shown, but there was no clear pattern of changes in HS-FOCUS over 2 years. CONCLUSIONS: The DAS-II measured changes in cognitive function over 2 years in younger patients with MPS II, whereas cognitive function in older patients remained stable. Further research is required to confirm the content validity of the DAS-II in different patient populations with MPS II. The VABS-II and HS-FOCUS were not sensitive tools for measuring behavioral and functional changes over 2 years. These findings may inform selection of appropriate cognitive and behavioral assessment tools for future studies.

Clinical assessment of upper airway and its complications in Hunter syndrome.

BACKGROUND: Hunter syndrome (HS) is an X-linked, recessive, lysosomal storage disease caused by a deficiency of the lysosomal enzyme, iduronate sulfatase (IDS). It is characterized by multisystem accumulations of glycosaminoglycans and upper airway obstruction is one of the major causes of death. While the current disease severity classifications for HS are mainly based on the degree of neurocognitive impairment, its association with the level of upper airway obstruction has not been assessed. METHODS: A retrospective chart review of HS patients who were followed at the Jikei University School of Medicine was performed. Association between the degree of airway obstruction and the currently used disease severity scores was evaluated. RESULTS: We identified eight HS patients and they were enrolled in the study. The Modified Mallampati classification (MMC) score, used to predict difficulties for oropharyngeal procedures, was significantly correlated with the HS severity. It was also correlated with the Apnea-Hypopnea Index (AHI). No significant correlation between IDS enzymatic activity and the severity of HS disease was identified. CONCLUSIONS: Variable clinical expressivities exist in HS, but the risk of respiratory complications is likely to be associated with disease severity, assessed by the previously recognized neurocognitive function-based severity scoring systems. MMC can be a simple supplementary tool to evaluate disease severity as well as predict difficulties for oropharyngeal procedures and respiratory function complications in HS, such as sleep apnea.

Applying the functional independence measure to the assessment of patients with mucopolysaccharidosis / Test de medida de independencia funcional en la evaluación de pacientes con mucopolisacaridosis

Abstract Objective: To assess the functional independence of a group of patients with mucopolysaccharidosis using the Functional Independence Measure as a tool that accomplishes this purpose. Methods: This is a cross-sectional study of patients with mucopolysaccharidosis. Our data was collected between June 2015 and July 2016. In addition to history of present illness and physical examination each study participant was asked to answer a questionnaire to specifically evaluate their functional independence using the functional independence measure. the internal consistency of the functional independence measure was assessed using Cronbach's alpha coefficient. Results: We collected data on 20 patients with mucopolysaccharidosis. The average age was 10.8 (8.67-13.03) years, the average weight was 23.6 (19.91-27.37) kg and the average height was 1 (0.83-1.17) m. The most prevalent type of mucopolysaccharidosis in the study was type VI (n= 14). The average total functional independence measure score was 104.4 (97.61-111.19), the average for the mobility domain was 73.50 (68.22-78.78) and the average for the cognitive function domain was 30.90 (28.68-33.13). The internal consistency of the entire questionnaire was 0.859, with values of 0.966 for the mobility domain and 0.624 for the cognitive function domain. Conclusion: The lowest functional independence measure scores were obtained in the following sub-domains: self-care, locomotion and cognitive function. The functional independence measure questionnaire demonstrated internal consistency for the evaluation of functional independence in patients with mucopolysaccharidosis, being able to value all the affected sub-domains separately.

Resumen Objetivo: Evaluar la independencia funcional de un grupo de pacientes con mucopolisacaridosis utilizando la Medida de Independencia Funcional como herramienta para lograr este propósito. Métodos: Este es un estudio transversal de pacientes con mucopolisacaridosis. Nuestros datos se recopilaron entre junio de 2015 y julio de 2016. Además de la historia de la enfermedad actual y el examen físico, se pidió a cada participante del estudio que respondiera un cuestionario para evaluar específicamente su independencia funcional utilizando la Medida de Independencia Funcional. la consistencia interna de la Medida de Independencia Funcional se evaluó mediante el coeficiente alfa de Cronbach. Resultados: Recopilamos datos de 20 pacientes con mucopolisacaridosis. La edad promedio fue de 10.8 (8.67-13.03) años, el peso promedio fue de 23.6 (19.91-27.37) kg y la altura promedio fue de 1 m (0.83-1.17). El tipo de mucopolisacaridosis más prevalente en el estudio fue el tipo VI (n= 14). El puntaje promedio de la medida de independencia funcional total fue 104.4 (97.61-111.19), el promedio para el dominio de movilidad fue 73.50 (68.22-78.78) y el promedio para el dominio de función cognitiva fue 30.90 (28.68-33.13). La consistencia interna de todo el cuestionario fue de 0.859, con valores de 0.966 para el dominio de movilidad y 0.624 para el dominio de función cognitiva. Conclusión: Las puntuaciones más bajas de la medida de independencia funcional se obtuvieron en los siguientes subdominios: autocuidado, locomoción y función cognitiva. El cuestionario de medida de independencia funcional demostró consistencia interna para la evaluación de la independencia funcional en pacientes con mucopolisacaridosis, pudiendo valorar todos los subdominios afectados por separado.

Applying the functional independence measure to the assessment of patients with mucopolysaccharidosis.

OBJECTIVE: To assess the functional independence of a group of patients with mucopolysaccharidosis using the Functional Independence Measure as a tool that accomplishes this purpose. METHODS: This is a cross-sectional study of patients with mucopolysaccharidosis. Our data was collected between June 2015 and July 2016. In addition to history of present illness and physical examination each study participant was asked to answer a questionnaire to specifically evaluate their functional independence using the functional independence measure. the internal consistency of the functional independence measure was assessed using Cronbach's alpha coefficient. RESULTS: We collected data on 20 patients with mucopolysaccharidosis. The average age was 10.8 (8.67-13.03) years, the average weight was 23.6 (19.91-27.37) kg and the average height was 1 (0.83-1.17) m. The most prevalent type of mucopolysaccharidosis in the study was type VI (n= 14). The average total functional independence measure score was 104.4 (97.61-111.19), the average for the mobility domain was 73.50 (68.22-78.78) and the average for the cognitive function domain was 30.90 (28.68-33.13). The internal consistency of the entire questionnaire was 0.859, with values of 0.966 for the mobility domain and 0.624 for the cognitive function domain. CONCLUSION: The lowest functional independence measure scores were obtained in the following sub-domains: self-care, locomotion and cognitive function. The functional independence measure questionnaire demonstrated internal consistency for the evaluation of functional independence in patients with mucopolysaccharidosis, being able to value all the affected sub-domains separately.

OBJETIVO: Evaluar la independencia funcional de un grupo de pacientes con mucopolisacaridosis utilizando la Medida de Independencia Funcional como herramienta para lograr este propósito. MÉTODOS: Este es un estudio transversal de pacientes con mucopolisacaridosis. Nuestros datos se recopilaron entre junio de 2015 y julio de 2016. Además de la historia de la enfermedad actual y el examen físico, se pidió a cada participante del estudio que respondiera un cuestionario para evaluar específicamente su independencia funcional utilizando la Medida de Independencia Funcional. la consistencia interna de la Medida de Independencia Funcional se evaluó mediante el coeficiente alfa de Cronbach. RESULTADOS: Recopilamos datos de 20 pacientes con mucopolisacaridosis. La edad promedio fue de 10.8 (8.67-13.03) años, el peso promedio fue de 23.6 (19.91-27.37) kg y la altura promedio fue de 1 m (0.83-1.17). El tipo de mucopolisacaridosis más prevalente en el estudio fue el tipo VI (n= 14). El puntaje promedio de la medida de independencia funcional total fue 104.4 (97.61-111.19), el promedio para el dominio de movilidad fue 73.50 (68.22-78.78) y el promedio para el dominio de función cognitiva fue 30.90 (28.68-33.13). La consistencia interna de todo el cuestionario fue de 0.859, con valores de 0.966 para el dominio de movilidad y 0.624 para el dominio de función cognitiva. CONCLUSIÓN: Las puntuaciones más bajas de la medida de independencia funcional se obtuvieron en los siguientes subdominios: autocuidado, locomoción y función cognitiva. El cuestionario de medida de independencia funcional demostró consistencia interna para la evaluación de la independencia funcional en pacientes con mucopolisacaridosis, pudiendo valorar todos los subdominios afectados por separado.

Ampliação do transplante de células-tronco hematopoiéticas para mucopolissacaridose tipo II / Extension of hematopoietic stem cell transplantation for type II mucopolysaccharidosis

INTRODUÇÃO: A mucopolissacaridose tipo II (MPS II), ou síndrome de Hunter, é uma doença multissistêmica, cujas manifestações clínicas são heterogêneas e progressivas. Além disso, os pacientes podem apresentar regressão neurológica, sendo então classificados em indivíduos com doença grave ou atenuada, com amplo espectro fenotípico entre esses extremos. Não existe tratamento curativo para a MPS II. O cuidado dos pacientes envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções realizadas para amenizar o fenótipo ou específicas como o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico mieloablativo aparentado e não aparentado ou a terapia de reposição enzimática (TRE) intravenosa semanalmente. O TCTH alogênico mieloablativo aparentado e não aparentado utilizando sangue do cordão umbilical ou medula óssea pode ser uma alternativa terapêutica com potencial de fornecer a atividade enzimática necessária para reduzir ou parar a progressão da doença, entretanto o uso do TCTH ainda é controverso, tanto pelos altos riscos de morbi-mortalidade - como a imunossupressão antes e depois do procedimento, quanto pela escassez de evidência na literatura. Alguns autores inclusive sugerem que poderia existir um viés de publicação, com relatos apenas dos casos com desfechos negativos e com poucos relatos de indivíduos que foram submetidos ao procedimento nas primeiras semanas/meses de vida. Em relação ao TCHT aparentado, o doador não deve ser portador de mutações patogênicas no gene IDS. METODOLOGIA E ESTUDOS SELECIONADOS A busca de evidências foi realizada no Pubmed utilizando a seguinte estratégia: "Bone Marrow Transplantation"[Mesh] AND "Mucopolysaccharidosis II"[Mesh] OR ("Stem Cell Transplantation"[Mesh]) AND "Mucopolysaccharidosis II"[Mesh], limitado para estudos em humanos. O resultado foram 36 artigos, dos quais nenhum ensaio clínico ou estudo controlado. Foram identificados apenas três estudos prospectivos, dentre os quais apenas um com desfechos relevantes. Deste modo, avaliamos todos os estudos retrospectivos com n>5 pacientes, o único relato de caso brasileiro encontrado, um estudo recente avaliando a implementação de um protocolo internacional para TCTH em pacientes com mucopolissacaridose e a única revisão sistemática encontrada que inclui resultados sobre TCTH. RESULTADOS: Pacientes: Os pacientes avaliados receberam transplante com idades variando entre 70 dias de vida [14] e 16 anos de idade [5] e foram seguidos por períodos igualmente variáveis, mas em geral superior a 5 anos [5,7­12,14], com exceção de um estudo, cuja mediana foi de 14 meses [13]. Além disso o comprometimento neurológico foi heterogêneo antes do TCTH, variando de pacientes assintomáticos a outros apresentando regressão neurológica. Mortalidade e doença do enxerto versus hospedeiro: Um estudo prospectivo acompanhou n=8 pacientes por 7 a 17 anos, apenas um paciente faleceu nesse período, por causas não relacionadas ao transplante e apenas um paciente apresentou reação crônica pulmonar do enxerto versus hospedeiro [5]. Entre os estudos retrospectivos, um estudo publicado em 1999 relatou que, sete anos após transplante de medula óssea, apenas n=3/10 pacientes estavam vivos, fato ocasionado provavelmente pela seleção inadequada de doadores [10]. Estudos mais recentes apresentam resultados encorajadores, com taxa de sobrevida global em 3 anos de 100% (n=12) [13], 88,5% em 5 anos(n=21) [9], ou relatos de que 18% dos pacientes faleceram por causas relacionadas ao transplante (n=9/51) e doença do enxerto versus hospedeiros em 16% de todos pacientes avaliados (n=8/51) [12]. O caso brasileiro é de um menino transplantado aos 70 dias de vida, vivo 7 anos após o transplante [14]. Vale relatar outro estudo que avaliou o TCTH em casos de MPS (n=62 pacientes, MPS II n=2), cuja sobrevida global foi excelente (95,2%) e a vida livre de eventos (90,3%) com baixa toxicidade: 13,3% e 14,8% de doença do enxerto versus hospedeiro aguda e crônica, respectivamente [15]. Neurológico: o desfecho neuropsicológico foi heterogêneo no único estudo prospectivo avaliando tal desfecho, provavelmente devido à heterogeneidade clínica dos pacientes [5]. Em estudos retrospectivos, houve estabilização da atrofia cerebral [9,10,12] e alguma melhora das habilidades motoras e da fala [13]. O paciente brasileiro demonstrou melhora motora, cognitiva e na linguagem, apesar do QI baixo (47, teste WISC-IV), desenvolvimento superior e positivo se comparado ao tio e irmão mais velhos [14]. Cardiovascular: As anormalidades cardiovasculares se estabilizaram em todos os pacientes num estudo prospectivo (n=8) [5] e a regurgitação valvular diminuiu em n=20/63 valvas de 10 pacientes, num estudo retrospectivo [9], mas foi inconclusiva em outro (n=12) [13]. Funcionalidade: houve melhora das contraturas articulares nos pacientes submetidos ao TCTH [5,12,13], As atividades de vida diária não se modificaram significantemente em um estudo retrospectivo [9], enquanto outro relatou melhora na doença somática e movimento quando comparados os pacientes em TRE com aqueles submetidos ao TCTH [12]. Bioquímica: Houve normalização da atividade da enzima idursulfase e redução de GAG urinários nos estudos que avaliaram esses desfechos [5,9,10,12,13]. Outros desfechos: houve resolução da hepatoesplenomegalia em todos os pacientes avaliados, melhora da obstrução de vias aéreas superiores, resolução progressiva da face infiltrada, na deficiência auditiva sensório-neural e estabilidade na deficiência auditiva condutiva, nos indivíduos avaliados por uma coorte prospectiva [5]. TRE versus TCTH: Não há estudos controlados comparando diretamente ambas intervenções. Os efeitos do TCTH são comparáveis aos da TRE quanto à eficácia na doença visceral e parecem ser superiores para desfechos neurológicos, do desenvolvimento [9,10,13] e em atividades da vida diária [12]. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: Os estudos publicados sobre TCTH na MPS II podem estar ultrapassados, já que muitos protocolos para transplante se modificaram positiva e significativamente ao longo dos últimos anos. Além disso, referem-se a coortes heterogêneas, de pacientes com diferentes doenças metabólicas ou relatos de casos isolados e também revelam a falta de critérios de seleção dos pacientes, uma vez que muitos já apresentavam idade avançada no momento do transplante, ou apresentavam fenótipos variáveis quanto ao comprometimento neurológico. Do mesmo modo, os parâmetros de acompanhamento e os desfechos de interesse pós-TCTH igualmente heterogêneos, dificultando comparações entre os diferentes estudos e conclusões mais sólidas, ou ainda por outros vieses menos claros, tal como a possibilidade de existência de vieses de publicação [6]. Apesar de todas as limitações supracitadas, os resultados parecem muito promissores. A morbi-mortalidade relacionada ao TCTH vem reduzindo-se progressivamente com o advento de novos protocolos, imunossupressores, melhor seleção dos pacientes candidatos e doadores [15], inclusive com relato de sucesso em paciente brasileiro [14]. Como se deve trabalhar sempre com a melhor evidência disponível, incluem-se nesta Nota Técnica todos os estudos relevantes na literatura e estes demonstraram que pode haver benefício em desfechos somáticos e neurológicos. Além disso é válido salientar que a TRE intravenosa não atravessa a barreira hematoencefálica, deve ser realizada semanalmente, durante 3 a 4 horas por infusão e continuar por toda a vida, fato que pode contribuir para considerar a TCTH como alternativa terapêutica. Deste modo, o TCTH alogênico mieloablativo aparentado e não aparentado parece ter um risco de morbi-mortalidade progressivamente menor ao passar dos anos e alguns efeitos positivos na MPSII, especialmente nos pacientes jovens. Com isso, parece ser apropriado que se reconsidere o TCTH como tratamento para a forma neuronopática da MPS II, uma vez que ele é o único tratamento atualmente disponível potencialmente capaz de proporcionar benefícios em termos neurológicos quando critérios rígidos de seleção são respeitados. Assim, o TCTH alogênico pode ser indicado em idade precoce, preferencialmente até 3 anos de idade.

Eficacia y seguridad de idursulfasa en el tratamiento del síndrome de hunter / Efficacy and safety of idursulfase in the treatment of hunter syndrome

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de idursulfasa para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter) en comparación a mejor tratamiento de soporte o placebo. La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) o síndrome de Hunter es una enfermedad de depósito lisosomal. Esta se debe a la deficiencia de iduronato-2-sulfatasa, responsable de la acumulación en los lisosomas de los diferentes tejidos de glicosaminoglicanos (GAG). Dicha deficiencia es causada por mutaciones en el gen iduronato-2-sulfatasa (IDS) localizado en el cromosoma X (gen Xq28), que codifica la enzima (IDS). La enfermedad tiene dos formas de presentación: tempranas y tardías. Las formas tempranas (diagnóstico alrededor de 2 a 4 años) son las más graves; los pacientes tienen daño cerebral que conduce a retraso mental y muerte prematura (10 años). Las formas tardías son las más moderadas; la supervivencia es más prolongada. Las complicaciones son principalmente osteoarticulares y cardiorrespiratorias. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: IDURSULFASA: El idursulfasa (Elaprase®, ShireHuman Genetic Therapies, Inc, Cambridge, MA) es la forma recombinante de la enzima humana lisozima, iduronato-2-sulfatasa (IDS). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de uso de idursulfasa para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de MPS II (síndrome de Hunter) en comparación a mejor tratamiento de soporte o placebo. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), El Haute Autorité de Santé (HAS) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La mejor evidencia disponible del uso de idursulfasa intravenoso proviene de un único ensayo clínico aleatorizado (ECA) publicado por Muenzer et al., 2006. Este fue un ECA controlado con placebo, doble ciego, realizado en 96 pacientes entre 5 y 31 años tratados por 52 semanas. El tratamiento con idursulfasa mejoró la prueba de caminata de 6 minutos o 6MWT (por sus siglas en inglés 6 minutes walking test) en comparación con el placebo, pero la relevancia clínica de la ganancia es cuestionable. El efecto de idursulfasa en la función pulmonar no pudo establecerse claramente: no se observó diferencia en el porcentaje de capacidad vital forzada (CVF) predicha. Aunque hubo una disminución significativa en los volúmenes del hígado, bazo y excreción urinaria de GAG, estos efectos biológicos no se tradujeron en mejoras de los múltiples desenlaces clínicos de esta enfermedad (i.e apnea del sueño, masa ventricular, movilidad de las articulaciones, calidad de vida, dolor, tasa de hospitalizaciones y función auditiva). Tampoco hay datos clínicos que demuestren un beneficio en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. CONCLUSIONES: La mucopolisacaridosis tipo II o síndrome de Hunter es una enfermedad de depósito lisosomal del grupo de mucopolisacaridosis. Las formas tempranas de la enfermedad (diagnóstico alrededor de 2 a 4 años) son las más graves; los pacientes tienen daño cerebral que conduce a retraso mental y muerte prematura (10 años). Las formas tardías son las más moderadas; la sobrevida es prolongada y la capacidad intelectual está preservada. Las complicaciones son principalmente osteoarticulares y cardiorrespiratorias. El tratamiento general se enfoca a los síntomas de la enfermedad y requiere el uso de un equipo multidisciplinario. Se puede proponer el trasplante alogénico de médula ósea, aunque el beneficio clínico es limitado, ya que no previene el deterioro intelectual. Idursulfasa es la primera y única terapia de reemplazo de enzimas disponible para el tratamiento de estos pacientes. Idursulfasa se evaluó en un único ECA que mostró que tras de un año de tratamiento, los pacientes tratados con idursulfasa 0.5 mg/semana tuvieron una mejora estadísticamente significativa en el 6WMT (aumento del 9 % respecto al valor basal), una reducción estadísticamente significativa de los volúmenes del hígado y bazo, y excreción urinaria de GAG. Sin embargo, no hubo cambios significativos en el %CVF predicha, la calidad de vida, dolor y movimiento articular. Los efectos de idursulfasa observados al año de tratamiento en el único ECA, no se confirmaron en pacientes tratados en la práctica clínica a mayor plazo. Así, el estudio de extensión (3 años) solo mostró una diferencia estadística del 6WMT, respecto al basal, solo en un punto temporal y no hubo cambios en el %CVF predicha. No hubo diferencias en el resto de desenlaces evaluados. El registro HOS concebido con el fin de evaluar a mayor plazo (10 años) los efectos de idursulfasa y solicitado por las agencias evaluadoras del medicamento, no cumplió con su objetivo debido a la gran cantidad de cuestionarios de seguimientos faltantes a partir del primer año. Se han detectado anticuerpos contra idursulfasa en casi la tercera parte de los pacientes y su efecto en la eficacia y seguridad de idursulfasa aún no está completamente evaluado. Puede que idursulfasa mejore la condición física, disminuya la organomegalia y la excreción urinaria de GAG, pero no ha mostrado mejorar desenlaces clínicamente relevantes como la calidad de vida, el dolor, las tasas de hospitalización o los recursos requeridos para los cuidados en casa. A la fecha, idursulfasa es una tecnología sanitaria que tiene un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para sistemas públicos de servicios de salud, debido a que los beneficios biológicos observados no se han traducido en desenlaces clínicamente relevantes para los pacientes con MPS II. el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de idursulfasa para el tratamiento de pacientes con MPS II.

Idursulfase como terapia de reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo II / Idursulfase as enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II

CONTEXTO: A mucopolissacaridose tipo II (MPS II), ou Síndrome de Hunter, é uma doença de herança recessiva ligada ao X, caracterizada pela atividade deficiente da iduronato-2- sulfatase (IDS). Dado seu padrão de herança, os pacientes afetados são principalmente do sexo masculino. As manifestações clínicas são heterogêneas e progressivas e, de acordo com a ocorrência de regressão neurológica, classifica-se a doença em grave ou atenuada, com amplo espectro fenotípico entre esses extremos. Estudos internacionais estimam que a incidência geral de MPS II esteja entre 1:77.000 e 110.000 nascidos vivos do sexo masculino ou 1:156.000 recém-nascidos vivos (masculino e feminino). TECNOLOGIA: Idursulfase. INDICAÇÃO: Mucopolissacaridose tipo II. PERGUNTA: O uso da idursulfase como TRE em pacientes com MPS tipo II é eficaz e seguro na melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: As evidências disponíveis na literatura sobre a TRE com idursulfase alfa no tratamento da MPS II são escassas e em sua maioria de baixa qualidade para os desfechos de maior relevância, de acordo com a classificação GRADE; a evidência favorável para efeitos adversos é a única exceção (alta qualidade). Se considerados os desfechos de menor relevância, parece haver redução da hepatoesplenomegalia e na excreção dos GAGs urinários, e aumento da distância percorrida no teste da caminhada dos 6 minutos (TC6M). Segundo a única metanálise publicada sobre o assunto, há efeitos positivos em desfechos de menor relevância: distância percorrida no TC6M e na capacidade vital forçada (absoluta e %), não considerados clinicamente significativos para ambos. A maioria dos estudos não incluiu pacientes com sintomas neurológicos (fenótipo grave), e a média da mediana de idade dos pacientes incluídos foi de 13,5 anos. Ainda é desconhecida a idade ótima para o início do tratamento, mas sugere-se que o inicio precoce da TRE (primeiros meses de vida) tenha benefício adicional. Em relação à preferência da sociedade, ela é a favor da incorporação desse tratamento ao SUS, também pela ausência de alternativa de tratamento. Não existem estudos que avaliaram outras estratégicas terapêuticas, como a fisioterapia, para esses pacientes. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A CONITEC em sua 56ª reunião ordinária realizada nos dias 7 e 8 de julho de 2017, recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da idursulfase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo II conforme os critérios para tratamento descritos acima. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: Este relatório foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 33/2017 entre os dias 7/8/17 e 23/8/17. Foram recebidas 70 contribuições técnico-científicas e 555 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DECISÃO: Incorporar a idursulfase alfa como terapia de reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo II no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 62, publicada no DOU nº 243, do dia 20 de dezembro de 2017, seção 1, pág. 99.(AU)

Multi-criteria decision analysis (MCDA): testing a proposed MCDA framework for orphan drugs.

BACKGROUND: Since the introduction of the orphan drugs legislation in Europe, it has been suggested that the general method of assessing drugs for reimbursement is not necessarily suitable for orphan drugs. The National Institute for Health and Clinical Excellence indicated that several criteria other than cost and efficacy could be considered in reimbursement decisions for orphan drugs. This study sought to explore the multi-criteria decision analysis (MCDA) framework proposed by (Orphanet J Rare Dis 7:74, 2012) to a range of orphan drugs, with a view to comparing the aggregate scores to the average annual cost per patient for each product, and thus establishing the merit of MCDA as a tool for assessing the value of orphan drugs in relation to their pricings. METHODS: An MCDA framework was developed using the nine criteria proposed by (Orphanet J Rare Dis 7:74, 2012) for the evaluation of orphan drugs, using the suggested numerical scoring system on a scale of 1 to 3 for each criterion. Correlations between the average annual cost of the drugs and aggregate MCDA scores were tested and plotted graphically. Different weightings for each of the attributes were also tested. A further analysis was conducted to test the impact of including the drug cost as an attribute in the aggregate index scores. RESULTS: In the drugs studied, the R 2, that statistically measures how close the data are to the fitted regression line was 0.79 suggesting a strong correlation between the drug scores and the average annual cost per patient. CONCLUSION: Despite several limitations of the proposed model, this quantitative study provided insight into using MCDA and its relationship to the average annual costs of the products.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedades lisosomales cubiertas por la Ley 20. 850 / Relatório de avaliação científica sobre as evidências disponíveis: doenças lisossômicas cobertas pela Lei 20. 850

INTRODUCCIÓN: Las enfermedades de depósito lisosomal son un grupo heterogéneo de errores metabólicos poco frecuentes, congénitos, de origen genético, caracterizados por la deficiencia funcional de los lisosomas y por la acumulación intralisosomal de sustratos. Se han caracterizado cerca de 50 desórdenes metabólicos de este origen, causados por alteraciones genéticas a nivel enzimático, de receptores, proteínas activadoras, de membrana o transportadora, causando la acumulación lisosomal de sustratos, específicos para cada enfermedad. La acumulación es progresiva, causando finalmente el deterioro funcional celular y tisular. Varios de estos desórdenes afectan el sistema nervioso central, y la mayoría de los pacientes tienen disminución de la esperanza de vida y morbilidad asociada. Para efectos del presente informe de evaluación se consideraron las patologías Mucopolisacaridosis I; Mucopolisacaridosis II; Mucopolisacaridosis VI; Enfermedad de Gaucher y Enfermedad de Fabry. El Decreto Número 87 del 16 de noviembre de 2015 que Determina los Diagnósticos y Tratamientos de Alto Costo con Sistema de Protección Financiera de la Ley N° 20.850, incluyó las siguientes enfermedades lisosomales: Mucopolisacaridosis I; Mucopolisacaridosis II; Mucopolisacaridosis VI; Enfermedad de Gaucher y Enfermedad de Fabry, que son las consideradas para la evaluación del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Examen genético molecular: 1. Secuenciación completa del gen con sospecha de mutación según patología en evaluación. 2. Genotipificación: determinación de portación de mutación conocida de familiares u otras personas según población. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Examen genético molecular: 1.Secuenciación de exones e intrones del gen con sospecha de mutación según patología en evaluación. 2. Genotipificación: determinación de portación de mutación conocida de familiares u otras personas según población. De este modo, ambos exámenes cumplen con lo dispuesto en la letra a), del artículo 2, del decreto supremo N°13, de 2017, del Ministerio de Salud, que aprueba Reglamento que Establece el Proceso destinado a determinar los Diagnósticos y Tratamientos de Alto Costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° Y 8° de la ley N° 20.850. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Existen alternativas a la secuenciación completa del gen con sospecha de mutación, estas incluyen el estudio de detección de deleciones y microdeleciones, estudio de expresión génica mediante microarray, genotipificación de mutaciones conocidas y análisis de paneles enzimáticos. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: No se encontraron estudios de costo-efectividad que evaluaran la comparación del examen genético molecular versus el sistema diagnóstico actualmente utilizado (examen genético bioquímico). No se consideraron otras formas de examen genético como técnicas de microarray o paneles enzimáticos. Durante la búsqueda se encontraron estudios de costo-efectividad de las terapias de reemplazo enzimático actualmente usadas y reportes de uso de terapia génica, sin embargo no se reportan. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Cost-Effectiveness of the Quantification of Enzymatic Activity in Leukocytes in Comparison to Its Nonrealization for a Rare Disease in Latin America: The Case of Mucopolysaccharidosis Type II in Colombia.

BACKGROUND: Mucopolysaccharidosis (MPS) type II is produced by a deficiency of iduronate-2-sulfatase (I2S). The quantification of the enzyme activity in leukocytes is used as diagnostic confirmation of MPS. OBJECTIVE: To determinate the cost-effectiveness of the measurement of I2S enzyme activity in leukocytes compared with not carrying out the enzyme activity measurement for diagnostic confirmation of MPS II from the perspective of the Colombian health system. METHODS: A cost-effectiveness analysis was conducted on the basis of a decision tree model. The measure of effectiveness was the correct diagnosis of cases of MPS II. The costs of I2S enzymatic quantification in leukocytes, consultation with a geneticist and with other specialists, and costs of diagnostic procedures were included. The time horizon was less than 1 year. A probabilistic sensitivity analysis was performed using Monte-Carlo simulation with 10,000 iterations. RESULTS: The incremental cost was -US $43,145 with an incremental effectiveness of 42 cases. The probabilistic sensitivity analysis confirms the results of basal data, in which the quantification of I2S enzyme activity was less costly and more effective than the alternative. CONCLUSIONS: The quantification of I2S enzymatic activity is a dominant technology for the diagnostic confirmation of MPS II, compared with not making the quantification, from the perspective of the Colombian health system.

Impact of orphan drugs on Latvian budget.

BACKGROUND: Number of orphan medicinal products on the market and number of rare disease patients, taking these usually expensive products, are increasing. As a result, budget impact of orphan drugs is growing. This factor, along with the cost-effectiveness of orphan drugs, is often considered in the reimbursement decisions, directly affecting accessibility of rare disease therapies. The current study aims to assess the budget impact of orphan drugs in Latvia. METHODS: Our study covered a 5-year period, from 2010 to 2014. Impact of orphan drugs on Latvian budget was estimated from the National Health Service's perspective. It was calculated in absolute values and relative to total pharmaceutical market and total drug reimbursement budget. A literature review was performed for comparison with other European countries. RESULTS: Orphan drug annual expenditure ranged between EUR 2.065 and 3.065 million, with total 5-year expenditure EUR 12.467 million. It constituted, on average, 0.84 % of total pharmaceutical market and 2.14 % of total drug reimbursement budget, respectively. Average annual per patient expenditures varied widely, from EUR 1 534 to EUR 580 952. The most costly treatment was enzyme replacement therapy (Elaprase) for MPS II. Glivec had the highest share (34 %) of the total orphan drug expenditure. Oncological drugs represented more than a half of the total orphan drug expenditure, followed by drugs for metabolic and endocrine conditions and medicines for cardiopulmonary diseases. Three indications: Ph+ CML, MPS II, and PAH accounted for nearly 90 % of the total orphan drug expenditure. CONCLUSIONS: Budget impact of orphan drugs in Latvia is very small. It increased slightly over a period of five years, due to the slight increase in the number of patients and the number of orphan drugs reimbursed. Current Latvian drug reimbursement system is not sufficient for most orphan drugs.

Informe de adopción de ETS: idursulfasa para síndrome de Hunter / ETS adoption report: idursulfase for Hunter syndrome

El uso de Idursulfasa como tratamiento del síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis tipo II, genera beneficios a los pacientes, relacionados a la capacidad de desempeñar algunas funciones como caminar y mejoría en el tamaño del bazo y el hígado que podrían producir molestias al paciente. Se recomienda la cobertura del medicamento Idursulfasa como tratamiento del síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis tipo II, bajo la modalidad de cobertura con generación de evidencia.(AU)

Protocolo de evaluación rápida de seguridad y efectividad del uso de Idursulfasa en el tratamiento de pacientes con síndrome de Hunter / Protocol of rapid evaluation of safety and effectiveness of the use of Idursulfase in the treatment of patients with Hunter syndrome

El Síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis tipo II (MPSII) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal ocasionada por la deficiencia de la enzima iduronato 2 sulfatasa, su incidencia se calcula en aproximadamente 1 por cada 132 000 recién nacidos vivos varones de acuerdo al reporte de algunos estudios europeos, esta enfermedad es una entidad progresiva, incapacitante y con daños irreversibles. Las personas que padecen la forma de aparición temprana (severa) generalmente viven durante 10 a 20 años, mientras que las personas con la forma de aparición tardía (leve) viven de 20 a 60 años. El Fondo Intangible Solidario de Salud solicita la evaluación de la tecnología sanitaria idursulfasa como tratamiento síndrome de Hunter, la cual a su vez fue solicitada Instituto Nacional de Salud del Niño, a raíz de la aparición de un caso. Luego de una primera revisión, se determina que la tecnología idursulfasa, comercializada en el Perú como Elaprase 2 mg/mL, supera la tolerancia al riesgo para evaluación de tecnologías sanitarias en el Seguro Integral de Salud, por lo se consideró sea evaluada por el área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en el SIS Central.(AU)

[Shift of focus in the financing of Hungarian drugs. Reimbursement for orphan drugs for treating rare diseases: financing of enzyme replacement therapy in Hungary]. / Hangsúlyeltolódások a hazai gyógyszerek finanszírozásában. A ritka betegségek kezelésére szolgáló árva gyógyszerek támogatása. Enzimpótló kezelések finanszírozása hazánkban.

Focusing on the benefits of patients with rare disease the authors analysed the aspects of orphan medicines financed in the frame of the Hungarian social insurance system in 2012 in order to make the consumption more rational, transparent and predictable. Most of the orphan drugs were financed in the frame of compassionate use by the reimbursement system. Consequently, a great deal of crucial problems occurred in relation to the unconventional subsidized method, especially in the case of the highest cost enzyme replacement therapies. On the base of the findings, proposals of the authors are presented for access to orphan drugs, fitting to the specific professional, economical and ethical aspects of this unique field of the health care system. The primary goal is to provide a suitable subsidized method for the treatment of rare disease patients with unmet medical needs. The financial modification of orphans became indispensible in Hungary. Professionals from numerous fields dealing with rare disease patients' care expressed agreement on the issue. Transforming the orphan medicines' financial structure has been initiated according to internationally shared principles.

Cuantificación de actividad enzimática en leucocitos para el diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo II y tipo IVA / Quantification of enzymatic activity in leukocytes for the diagnosis of mucopolysaccharidosis type II and type IVA

INTRODUCCIÓN: La mucopolisacaridosis tipo II y tipo IVA son enfermedades causadas por la deficiencia de las enzimas iduronato 2 sulfato sulfatasa y galactosamina 6 sulfato sulfatasa respectivamente. El depósito resultante de glucosaminoglicanos produce manifestaciones clínicas variadas. Aunque se han propuesto varias alternativas diagnósticas, tales como el examen físico, la cuantificación de glucosaminoglicanos en orina y la cuantificación de la actividad enzimática en leucocitos, la utilidad diagnóstica de esta última no ha sido estudiada en la práctica clínica rutinaria. La posibilidad de ofrecer terapia de reemplazo enzimático a estos pacientes obliga a evaluar la utilidad de la cuantificación de actividad enzimática para confirmar el diagnóstico de estas entidades. OBJETIVO: Evaluar la utilidad diagnóstica de la cuantificación de actividad enzimática de la iduronato 2 sulfato sulfatasa en leucocitos para la confirmación diagnóstica de la MPS tipo II y la galactosamina 6 sulfato sulfatasa en leucocitos para la confirmación diagnóstica de la MPS tipo IVA. Esta revisión no contempla la evaluación de la utilidad diagnóstica del examen físico, glucosaminoglicanos en orina o pruebas moleculares. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de las revisiones panorámicas y sistemáticas de los últimos cinco años y estudios de validez diagnóstica, cohortes descriptivas y series de casos sin límite de fecha en MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE, LILACS y Google. Los artículos debían estar en texto completo, en inglés o español. Se excluyeron artículos que describieran mutaciones o manifestaciones clínicas de un sistema u órgano específico. Los estudios con criterios de elegibilidad fueron evaluados por dos revisores independientes. A los estudios incluidos se extrajo información sociodemográfica, clínica y métodos diagnósticos empleados. RESULTADOS: No se encontró ninguna revisión panorámica, sistemática o estudio de validez diagnóstica para MPS tipo II o IVA. Se incluyeron 3 estudios de serie de casos para MPS tipo II y 13 series de casos para MPS tipo IVA. El 100% de los estudios de MPS tipo II incluyeron la cuantificación enzimática como prueba confirmatoria. El 63.6% (7/11) de las series de casos de MPS tipo IVA incluyeron la cuantificación enzimática en leucocitos como prueba confirmatoria, el 18.1% (2/11) no la incluyeron por falta de disponibilidad de la tecnología y el otro 18.1% (2/11) por publicación del artículo antes de la fecha de introducción de la tecnología. CONCLUSIONES: La cuantificación de la actividad enzimática de la iduronato 2 sulfato sulfatasa y la galactosamina 6 sulfato sulfatasa en leucocitos representa una tecnología diagnóstica útil para confirmar MPS tipo II y MPS tipo IVA respectivamente en pacientes con sospecha clínica de dichas entidades.(AU)

Assessment of musculoskeletal abnormalities in children with mucopolysaccharidoses using pGALS.

BACKGROUND: Children with mucopolysaccharidoses (MPS) often have musculoskeletal (MSK) abnormalities. Paediatric Gait, Arms, Legs, and Spine (pGALS), is a simple MSK assessment validated in school-age children to detect abnormal joints. We aimed to identify MSK abnormalities in children with MPS performing pGALS. METHODS: Videos of children with a spectrum of MPS performing pGALS were analysed. A piloted proforma to record abnormalities for each pGALS manoeuvre observed in the videos (scored as normal/abnormal/not assessable) was used by three observers blinded to MPS subtype. Videos were scored independently and rescored for intra- and inter-observer consistency. Data were pooled and analysed. RESULTS: Eighteen videos of children [12 boys, 6 girls, median age 11 years (4-19)] with MPS (13 type I [5 Hurler, 8 attenuated type I]; 4 type II; 1 mannosidosis) were assessed. The most common abnormalities detected using pGALS were restrictions of the shoulder, elbow, wrist, jaw (>75% cases), and fingers (2/3 cases). Mean intra-observer Κ 0.74 (range 0.65-0.88) and inter-observer Κ 0.62 (range 0.51-0.77). Hip manoeuvres were not clearly demonstrated in the videos. CONCLUSIONS: In this observational study, pGALS identifies MSK abnormalities in children with MPS. Restricted joint movement (especially upper limb) was a consistent finding. Future work includes pGALS assessment of the hip and testing pGALS in further children with attenuated MPS type I. The use of pGALS and awareness of patterns of joint involvement may be a useful adjunct to facilitate earlier recognition of these rare conditions and ultimately access to specialist care.

Eficácia e segurança da terapia com idursulfase em pacientes com mucopolissacaridose tipo II, com e sem comparação com placebo: revisão sistemática e metanálise / Efficacy and safety of idursulfase therapy in patients with mucopolysaccharidosis type II with and without comparison to placebo: systematic review and meta-analysis / Eficacia y seguridad del tratamiento con idursulfasa en pacientes con mucopolisacaridosis tipo II con y sin comparación con el placebo: revisión sistemática y metaanálisis

A mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é uma doença genética de amplo espectro clínico, caracterizada por deficiência da enzima iduronato-2sulfatase. Revisão sistemática avaliou a eficácia e segurança da terapia de reposição enzimática (TRE) com idursulfase (IDS) na MPS II. As bases de dados PubMed/MEDLINE, Embase, LILACS e Biblioteca Cochrane foram pesquisados até 30 de novembro de 2012. Apenas cinco estudos preencheram os critérios de inclusão (ensaios clínicos randomizados - ECRs, ECRs abertos ou séries de caso prospectivas, incluindo cinco ou mais pacientes e avaliando desfechos relevantes). Metanálise foi realizada para capacidade vital forçada (CVF; valores absolutos e em %) e para a distância percorrida no teste da caminhada dos seis minutos, com mudanças significativas em ambas as variáveis; também foi encontrado risco aumentado de reações leves relacionadas à infusão e de desenvolvimento de anticorpos IgG à IDS. Em face dos dados apresentados neste estudo, conclui-se que a TRE com IDS é segura e tem benefício potencial em MPS II, mas estudos adicionais são necessários.

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II) is a genetic disease of broad clinical spectrum, characterized by a deficiency of the enzyme iduronate2-sulfatase. The aim of this study was to assess whether enzyme replacement therapy (ERT) with idursulfase (IDS) for MPS II is effective and safe. PubMed/MEDLINE, Embase, LILACS, and Cochrane Library were searched until November 30, 2012. Only five articles met the inclusion criteria (randomized controlled trials - RCTs, or open-label trials/prospective case series including > 5 patients and evaluating relevant outcomes). A meta-analysis was performed for forced vital capacity (FVC; absolute and %) and for distance walked on the 6-minute walking test (6MWT). There was a statistically significant increase, but not clinically relevant, in both variables; an increased risk for development of mild infusion-related reactions and IgG antibodies to IDS were also found. The data suggest that ERT with IDS is safe and has a potential benefit for MPS II patients, but further studies are required.

La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad genética de amplio espectro clínico, caracterizada por una deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa. El objetivo fue evaluar la seguridad y eficacia de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) con idursulfasa (IDS) en la MPS II. En las bases PubMed/MEDLINE, EMBASE, LILACS y Cochrane Library se inició la búsqueda hasta el 30 de noviembre de 2012. Sólo cinco estudios cumplieron los criterios de inclusión (ensayos controlados aleatorios -ECA, o ECA abiertos o series de casos prospectivo incluyendo > 5 pacientes y evaluación de los resultados pertinentes). El metaanálisis se realizó para la capacidad vital forzada (FVC; absoluta y %) y la distancia caminada en 6 minutos, con cambios significativos en ambas variables; el riesgo también se encuentra aumentado por reacciones leves y anticuerpos IgG, relacionados con la infusión con IDS. El TRE con IDS es seguro y tiene un beneficio potencial en la MPS II, pero se necesitan estudios adicionales.